Autophagy丨华中农业大学罗锐团队研究揭示禽类TRIM13通过靶向MAVS进行自噬降解来减弱抗病毒先天免疫
MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）是抗病毒先天免疫中的关键适配器，必须严格调控以维持免疫稳态。
2024年11月7日，华中农业大学罗锐副教授独立通讯在国际权威期刊Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“Avian TRIM13 attenuates antiviral innate immunity by targeting MAVS for autophagic degradation”的研究论文。该研究鉴定了家鸭（Anas platyrhynchos domesticus）TRIM13（ApdTRIM13）作为鸭MAVS（ApdMAVS）抗病毒先天免疫反应的一个新型负性调控因子。
在RNA病毒感染后，ApdTRIM13表达增加，并通过其跨膜（TM）域与ApdMAVS特异性结合，促进了ApdMAVS的降解，且该过程不依赖于E3连接酶活性。此外，ApdTRIM13招募了自噬货物受体鸭SQSTM1（ApdSQSTM1），促进其与ApdMAVS的相互作用，而不依赖于泛素信号，随后将ApdMAVS运送至吞噬泡中进行降解。敲除ApdSQSTM1会减少ApdTRIM13介导的ApdMAVS自噬性降解，从而增强抗病毒免疫反应。总之，作者的研究揭示了ApdTRIM13通过ApdSQSTM1介导的选择性自噬降解ApdMAVS，从而调节I型干扰素产生的新机制，为禽类物种中选择性自噬与先天免疫反应之间的相互作用提供了新的见解。
先天免疫反应由病原相关分子模式（PAMPs）触发，是抵御入侵病毒的第一道防线。在病毒感染过程中，宿主的模式识别受体（PRRs），如RIG-I样受体（RLRs）、TLR（Toll样受体）、NOD样受体（NLRs）以及其他核酸传感器，识别到病毒RNA或DNA。作为RLR家族的重要成员，RIG-I和IFIH1/MDA5是识别病毒双链RNA的关键胞质传感器，进而激活适配器蛋白MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）。这一过程触发IRF3（干扰素调节因子3）、IRF7和NF-κB的活化，最终导致I型干扰素（IFN）的产生。分泌的IFN与其受体结合，诱导数百种IFN刺激基因（ISGs）的表达，从而增强先天免疫反应，形成强大的抗病毒防御机制以有效抵抗病毒入侵。
由于MAVS在抵抗RNA病毒的先天免疫反应中发挥着关键作用，因此对其活性进行严格调控以避免过度的免疫反应（导致细胞损伤或死亡）至关重要。研究发现，一些负性调控因子通过泛素-蛋白酶体途径促进MAVS降解以抑制I型IFN的产生。例如，RNF5、TRIM25、SMURF1和MARCHF5/MARCH5等E3连接酶可以促进MAVS的K48连接多泛素化，标记其进入蛋白酶体降解，从而减弱I型IFN信号。除泛素-蛋白酶体途径外，宿主蛋白通过其他途径调控MAVS降解以控制宿主的抗病毒免疫反应的研究也日益受到关注。
自噬是降解细胞成分的重要过程，其中一个特化的双层膜自噬体与溶酶体融合以降解其吞噬的内容物。早期研究表明，自噬在饥饿时无选择地摄取胞质成分并降解它们，以回收细胞存活所需的氨基酸和营养物质。然而，最近的研究发现自噬具有高度选择性，能够通过货物受体靶向特定的底物，如异常蛋白质聚集、受损细胞器和入侵病原体。这些货物受体，如SQSTM1/p62（隔离小体1）、OPTN（optineurin）、NBR1、CALCOCO2/NDP52、TAX1BP1和TOLLIP等，能够选择性识别其靶标，并通过其MAP1LC3/LC3相互作用区（LIR）与吞噬泡上的Atg8家族蛋白结合，从而支持货物运输到溶酶体进行降解。尽管越来越多的证据表明选择性自噬在哺乳动物中调控MAVS的稳定性，但在鸟类中MAVS降解的自噬作用尚不清楚。
TRIM蛋白家族作为E3泛素连接酶，以其保守的结构域（RBCC）著称，包含RING指结构域、一个或两个B-box结构域以及N端的卷曲螺旋结构域。这些蛋白在先天免疫反应的调控中发挥着关键作用。在人类中，TRIM13已被鉴定为IFIH1介导的I型IFN产生的抑制因子，导致对脑心肌炎病毒（EMCV）的抵抗力下降。Li等最近的研究表明，鼠TRIM13与STING1（cGAMP干扰素反应激活因子1）相互作用，并催化其Lys6连接的多泛素化及随后降解。然而，TRIM13在鸟类先天免疫信号中的作用尚不明确。本研究中，作者鉴定了鸭TRIM13（ApdTRIM13）作为鸭MAVS（ApdMAVS）介导的I型IFN产生的一个新型负性调控因子。值得注意的是，ApdTRIM13与ApdMAVS相互作用，促进其与自噬货物受体ApdSQSTM1的结合，从而通过ApdSQSTM1介导的选择性自噬促进ApdMAVS的降解。这些结果表明TRIM13是鸟类中MAVS的负性调控因子，调控先天免疫反应并揭示了鸟类自噬与先天免疫之间的相互作用。
华中农业大学动物科学技术学院、动物医学院罗锐副教授为该论文通讯作者，华中农业大学动物科学技术学院、动物医学院周鹏博士后为论文第一作者。本研究主要受到了国家自然科学基金（32272989, 32402865）、中国自然科学基金博士后资助计划（GZC20230912）、中央高校基本科研业务费专项资金（2662023PY005）、湖北省自然科学基金（2021CFA016, 2024AFB125）和中科院-41专项基金等资助。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2426114
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